Snail2和组蛋白修饰酶在肿瘤EMT及侵袭转移过程中的作用及机制研究

Snail2和组蛋白修饰酶在肿瘤EMT及侵袭转移过程中的作用及机制研究
作 者 : 胡越
学位授予单位 : 吉林大学
学位名称 : 博士
导师姓名 : 崔银秋
学位年度 : 2019
关键词 : Snail2；G9a；EZH2；HDACs；EMT；肿瘤；转移
摘 要 : 癌症是导致人类死亡的主要原因之一。仅2018年,癌症新增人数已达到1810万,死亡人数约960万。据全球36种癌症的统计结果显示,肺癌的发病率和致死率均列第一位,紧随其后的是乳腺癌、前列腺癌、肠癌、胃癌和肝癌。导致患者死亡的主要原因是肿瘤细胞极易发生侵袭转移。肿瘤细胞的侵袭是肿瘤转移的前提,而上皮-间质转化(EMT)是肿瘤细胞获得侵袭能力的前提,因此,深入阐明EMT过程的调控机制已成为肿瘤转移研究中的关键。E-钙粘蛋白的表达下调是EMT过程的标志事件,作为Snail家族成员之一的Snail2也参与了EMT过程中E-钙粘蛋白的转录抑制;同时,表观遗传机制在EMT过程中也扮演了重要的角色。然而,在肿瘤细胞EMT过程中,Snail2是通过何种表观遗传机制抑制E-钙粘蛋白的转录目前尚不清楚。本论文中,我们首先以肺癌为研究对象。在肺癌肿瘤组织中检测到转录因子Snail2有显著高表达。在TGF-β1诱导肺细胞发生EMT过程中,只有Snail2显著高表达。并且,在肺癌细胞中,当Snail2高表达或沉默时,可促进或抑制EMT现象的发生。通过染色质免疫共沉淀实验检测发现,当Snail2高表达时,肺癌细胞中E-钙粘蛋白的启动子区域H3K9me2水平升高,H3K4ac和H3K56ac水平降低。同时H3K9me2的修饰酶G9a和H3K4ac、H3K56ac的修饰酶HDAC3和HDAC1可协同Snail2共同抑制E-钙粘蛋白的启动子活性。我们还证实Snail2与G9a和HDACs之间存在相互作用。当Snail2、G9a和HDACs在细胞中高表达或沉默时,其在体外的侵袭转移能力也受到增强或抑制。在裸鼠模型中,Snail2高表达的肿瘤细胞在动物体内的侵袭转移能力显著增强。综合以上结果,我们揭示了肺癌细胞侵袭转移的新机制:Snail2能够与G9a和HDACs形成复合物共同作用于肺癌细胞中E-钙粘蛋白的启动子区域,通过抑制E-钙粘蛋白的表达,促进了EMT现象的发生,从而促进了肺癌的侵袭转移过程。与肺癌相似,Snail2在肝癌肿瘤组织中的也呈现高表达状态。并且,Snail2的高表达可诱导肝细胞发生EMT现象,同时伴随着E-钙粘蛋白的启动子区域H3K9me2水平上升及H3K4ac和H3K56ac水平下降。G9a和HDACs亦可协同Snail2共同抑制肝癌细胞中E-钙粘蛋白的启动子活性,在体外增强肝癌细胞侵袭转移能力。在裸鼠模型中,对比Snail2高表达组,加入G9a和HDACs抑制剂组的小鼠,生存期得到了延长。在肠癌中,Snail2同样呈现出了高表达趋势,并且Snail2的高表达可促进肠癌细胞体内和体外的侵袭转移,但其调控机制却不同于肺癌和肝癌。我们发现,Snail2能够与HDAC6发生相互作用,再通过HDAC6和EZH2的相互作用,从而将HDAC6和EZH2共同募集于E-钙粘蛋白的启动子区域,抑制E-钙粘蛋白的表达,进而促进肠癌的体外迁移能力。至此,我们首次确认了Snail2在肺癌,肝癌,肠癌三种恶性肿瘤的侵袭转移过程中的关键作用,阐明了Snail2在组蛋白修饰酶的协同下,调控三种癌症的EMT和侵袭转移过程的分子机制,为以Snail2为靶点的新型抗肿瘤药物研究提供实验基础和理论依据。

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