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2型糖尿病周围神经病变中医证治规律及诊疗信息挖掘研究
作者 : 段力
学位授予单位 : 广州中医药大学
学位名称 : 博士
导师姓名 : 范冠杰
学位年度 : 2017
关键词 : 2型糖尿病周围神经病变；数据挖掘；证治规律；诊疗规律
摘要 : 研究背景:糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN),归属于糖尿病神经并发症范畴,是糖尿病常见的慢性并发症之一,其发病率高达60%-90%。美国糖尿病协会关于DPN的定义,简单描述为”排除其他原因导致的糖尿病患者出现末梢神经损伤的症状或体征”。DPN患者临床表现复杂多样,主要特征为四肢远端感觉障碍、运动障碍和自主神经功能障碍,早期表现为四肢对称性疼痛(钝痛、刺痛、胀痛、灼痛、钻凿痛、刀割样痛、撕裂痛等)、麻木,冷凉、蚁行感、虫爬感、踏棉花感、冰凉感、触电感,肌电图显示周围感觉或运动神经传导障碍。晚期则出现肌无力、肌萎缩、足部感染、难治性溃疡、坏疽以及创口难以愈合,最终可能导致截肢。DPN患者病情迁延难愈,致残率高,治疗困难,严重影响患者的身心健康、生存能力和生活质量,同时给患者个人、家庭和整个社会带来了沉重的经济负担。目前西医对糖尿病周围神经病变的病因和发病机制都不十分明确,亦缺乏有效的特异性治疗方法及治疗药物。近年来,中医药在糖尿病周围神经病变的治疗上显示出自身独特优势和发展前景。中医药不仅可以明显改善DPN患者的临床症状和生化指标,还可以修复神经,促进血液循环,减少患者对西药的依赖,但是由于缺乏多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验,难以形成高级别临床证据,严重制约了中医药的推广和转化。然而,可喜的是,现代科学技术的飞速发展,为研究中医药治疗糖尿病周围神经病变提供了新的手段和方法,例如数据挖掘技术的运用,多元统计方法的介入,真实世界临床诊疗资料所提供的海量数据等,为深入研究DPN的病因病机、证治规律、发病特点、卫生经济学特点、诊疗规律等提供较强的技术保障。目的:1.通过对2010年1月至2017年3月期间中国知网、万方、维普公开发表的有关口服中药治疗2型糖尿病周围神经病变的文献进行研究,对2型糖尿病周围神经病变常见辨证分型、证候要素、常用治法、中医症状、舌苔脉象和处方用药规律进行梳理、归纳、分析、总结,围绕中医”病-证-症-治-方-药”的总体框架探讨2型糖尿病周围神经病变的中医证治规律,为2型糖尿病周围神经病变的中医科研和临床用药提供一些有益参考,从而更好地发挥中医药治疗2型糖尿病周围神经病变的特色和优势。2.基于广东省中医院大数据平台和真实世界临床诊疗资料,将传统中医药理论和现代数据挖掘技术、多元数理统计方法有机结合,对2008年1月至2014年12月期间广东省中医院第一诊断为”2型糖尿病周围神经病变”的住院患者的基本信息、住院费用、发病特点、证候规律、证素规律、合并疾病规律等进行频数分析、t检验、卡方检验、关联分析、聚类分析、因子分析、单因素分析、多因素分析、神经网络分析等,以期将临床诊疗数据转化成新的知识和信息,并形成决策智慧,从而为临床诊疗行为的规范、中西医结合的发展以及中医标准化、客观化的推动贡献一份力量,同时也为国家卫生行政部门相关政策的制定提供一些参考信息。方法:1.第一部分为DPN证治规律,通过收集2010年1月至2017年3月期间中国知网、万方、维普公开发表的有关口服中药治疗2型糖尿病周围神经病变的文献,对其证型、证素、治法、症状、舌苔脉象、方药等进行梳理,采用频数、构成比、因子和关联规则进行分析、归纳、总结。2.第二部分为DPN诊疗规律,以2008年1月至2014年12月期间广东省中医院第一诊断为”2型糖尿病周围神经病变”的住院患者为研究对象,梳理电子病历中年份、年龄、性别、住院天数、住院次数、住院科室、入院病情、付款方式(费别)、总费用、床位费、总药费、西药费、中药费(中草药费、中成药费)、放射费、化验费、诊疗费、检查费、主病中医名称、主病中医诊断、主病西医诊断、次病西医诊断等数据内容。采用Excel2007构建数据仓库,规范术语、清洗数据。应用频数分析、t检验、卡方检验、、关联分析、聚类分析、因子分析、单因素分析、多因素分析、神经网络分析等数据挖掘技术与多元统计方法对DPN患者基本信息、住院费用、发病特点、证候规律、证素规律、合并疾病规律等进行分析,运用SPSS和EXcel2007结合进行作图。结果:第一部分:基于文献的2型糖尿病周围神经病变中医证治规律研究1.2型糖尿病周围神经病变患者常见中医证型有气虚血瘀、气阴两虚、瘀血阻络、痰瘀阻络、阳虚血瘀和肝肾阴虚。气虚血瘀证对应的治法为益气活血、通络止痛,气阴两虚证对应治法为益气养阴,瘀血阻络证对应治法为活血化瘀,痰瘀阻络证对应的治法为化痰通络、活血化瘀,阳虚血瘀证对应的治法为温阳益气、活血化瘀,肝肾阴虚对应治法为补肝益肾;(1)气虚血瘀证常用中药为黄芪、当归、鸡血藤、川芎、红花、桂枝、牛膝、白芍、桃仁、地龙、丹参、赤芍、木瓜,代表方剂为黄芪桂枝五物汤、益气活血汤;(2)气阴两虚证常用中药为黄芪、鸡血藤、当归、地龙、丹参、地黄、川芎、白芍、赤芍、麦冬、红花、桂枝、牛膝、葛根、桃仁、太子参、山药,代表方剂为增液汤;(3)瘀血阻络证常用中药为黄芪、鸡血藤、地龙、丹参、当归、地黄、川芎、白芍、赤芍、麦冬、红花、葛根、桂枝、牛膝、桃仁,代表方剂为血府逐瘀汤、桃红四物汤;(4)阳虚血瘀证常用中药为黄芪、葛根、鸡血藤、白芍、地龙、生姜、细辛、通草、大枣、三七、附子、大枣,代表方剂为补阳还五汤、当归四逆汤;(5)肝肾阴虚证常用中药为鸡血藤、丹参、细辛、通草、黄芪、黄精、葛根、白芍、麦冬、太子参,柴胡、生地,代表方剂为玉泉饮;2.常见的病性证素为血瘀、气虚、阴虚、痰、湿、阳虚,常见的病位证素为经络、肝、脾、肾,其中虚证证素为气虚、阴虚、阳虚,实证证素为瘀血、痰、湿、热、毒;3.常用中药有黄芪、当归、鸡血藤、桂枝、白芍、牛膝、川芎、红花、地龙、桃仁、赤芍、丹参、地黄、大枣、生姜、水蛭、麦冬、山萸肉、山药、苍术、获苓、黄连、陈皮、全蝎、太子参,主要为补气药、活血药、滋阴药。其中黄芪可以用于治疗麻木、疼痛、刺痛、神疲乏力、少气懒言、口干、冰凉、桂枝可用于治疗麻木、疼痛、冰凉;4.常用的治法有益气活血、化痰通络、活血化瘀、通络止痛、益气养阴、活血通络、温阳益气、补肝益肾。益气活血法可以用于治疗肌肤甲错、少气懒言、神疲乏力、麻木、自汗;益气养阴法可以用于治疗失眠、口干、疼痛、刺痛、麻木、神疲乏力;活血化瘀法可以用于治疗麻木、疼痛、消瘦、失眠、神疲乏力;通络止痛法可用于治疗肌肤甲错、麻木、刺痛、神疲乏力、少气懒言;(1)益气活血法常用中药有黄芪、当归、鸡血藤、红花、桃仁、川芎、白芍、牛膝、桂枝、地龙、赤芍、丹参;(2)化痰通络法常用中药有大枣、丹参、牛膝、川芎、蜈蚣、黄芪、猪苓、陈皮、茯苓;(3)活血化瘀常用中药有黄芪、当归、牛膝、桂枝、丹参、川芎、鸡血藤、地龙、陈皮、蜈蚣、山萸肉、玄参、红花、桃仁、赤芍、威灵仙、细辛、三七、紫花地丁;(4)通络止痛常用中药有黄芪、当归、川芎、红花、桃仁、白芍、牛膝、鸡血藤、桂枝、地龙、赤芍、丹参、地黄、木瓜;(5)益气养阴常用中药有黄芪、牛膝、当归、大枣、川芎、蜈蚣、黄柏、桂枝、鸡血藤、地龙、陈皮、山萸肉、玄参、柴胡、丹参;(6)活血通络常用中药有黄芪、当归、桂枝、鸡血藤、牛膝、蜈蚣、黄柏、太子参、地龙、山萸肉、枳壳;(7)温阳益气常用中药有黄芪、当归、大枣、玄参、牛膝、干姜、附子;(8)补肝益肾常用中药有大枣、牛膝、川芎、丹参、山萸肉、猪苓、赤芍、墨旱莲、枸杞子;5.常见方剂有黄芪桂枝五物汤、当归四逆汤和补阳还五汤;(1)黄芪桂枝五物汤加减时常用的中药有黄芪、桂枝、鸡血藤、白芍、当归、牛膝、川芎、赤芍、地黄、生姜;(2)当归四逆汤加减时常用的中药有当归、川芎、红花、白芍、黄芪、忍冬藤、牛膝、鸡血藤;(3)补阳还五汤加减时常用的中药有黄芪、当归、牛膝、川芎、红花、地龙、赤芍、桃仁、桂枝、鸡血藤、丹参;6.常见症状有麻木、神疲乏力、疼痛、冰凉、刺痛、少气懒言、口干、腰膝酸软、自汗、失眠、口渴、蚁行感、肌肤甲错、头晕、畏风、灼痛。麻木见于阳虚血瘀证、气阴两虚证、瘀血阻络证、气虚血瘀证和肝肾阴虚证;冰凉见于阳虚血瘀证;神疲乏力见于气阴两虚证、气虚血瘀证、阳虚血瘀证和瘀血阻络证;疼痛见于瘀血阻络证、气阴两虚证和阳虚血瘀证;头晕、腰膝酸软则见于肝肾阴虚证;7.常见舌苔脉象为舌体胖大、有瘀斑、瘀点,舌质暗红、暗、淡暗、紫暗、淡白、淡红、红、暗淡、淡、红绛、焦黑,舌苔薄白、薄黄、少苔、白滑、白腻、黄腻、白、薄白腻,舌边有齿痕,舌底脉络青紫、迂曲、怒张、紫暗,脉象细、沉、涩、数、弦、弱、滑、微、无力、疾、紧;8.常见药对有黄芪配当归、黄芪配鸡血藤、黄芪配白芍、黄芪配桂枝、黄芪配牛膝、黄芪配川芎、黄芪配红花、黄芪配地龙,桃仁配红花、桃仁配当归、葛根配木瓜、当归配细辛、丹参配地龙;9.常见药串有黄芪+牛膝+当归、黄芪+桂枝+白芍、黄芪+红花+当归、黄芪+川芎+当归、黄芪+白芍+鸡血藤、黄芪+鸡血藤+当归、当归+红花+黄芪、桃仁+红花+当归、黄芪+桂枝+鸡血藤、桃仁+红花+地龙+赤芍、当归+白芍+川芎+地黄+牛膝;第二部分:基于真实世界2型糖尿病周围神经病变诊疗规律研究1.基本信息情况共计771例DPN患者,其中男性303例(39.30%),女性468例(60.70%),年龄最大者88岁,最小者29岁,总体平均年龄为65±12岁,年龄段集中分布在45-65岁和70-90岁,共计占到总数的82.23%;DPN患者平均住院天数12±4.55天,平均住院次数为3.95±5.05次;不同年份住院天数总体呈下降趋势,而住院次数则总体上上升趋势;DPN患者人数随年份总体上逐年递增,发病率总体上也逐年增加;DPN患者几乎集中分布在内分泌科(90.14%),其次是神经科(6.36%),针灸科(1.17%),此三者共计占总数的97.67%。2.患者住院费用情况2.1DPN患者住院总费用中贡献最大的为药费、诊疗费和检查费;住院费用最大值为34706元,最小值为3496元,均数为12909土4629元,总体上住院费用随年份的增加而呈递增趋势;住院费用主要在内分泌科、神经科和针灸科产生;因素分析和神经网络分析发现住院天数、入院病情、住院次数、费别、住院年份、合并疾病个数对住院费用影响最大。2.2 DPN患者住院总药费总体上也呈现出逐年递增的趋势;次住院总药费中位数为3744.62元,占住院总费用中位数(12422.17元)的30.14%;住院药费也主要在内分泌科、神经科和针灸科产生;因素分析和神经网络分析发现住院天数、住院次数、入院病情、费别和合并疾病个数对住院药费影响最大;2.3 DPN患者住院检查费总体上也呈现出逐年递增的趋势;住院检查费也主要在内分泌科、神经科和针灸科产生;因素分析和神经网络分析发现费别、住院天数、住院次数、入院病情、合并疾病个数对住院检查费影响最大;3.患者中医诊断情况DPN患者常见的证候依次为气阴两虚血瘀、气阴两虚,湿热瘀阻、气阴两虚,湿浊瘀阻、气阴两虚,痰瘀内阻、气虚痰瘀阻络;常见证素为血瘀、气虚、阴虚、湿、热、痰、肾、脾、经络、阳虚、肝,其中病性证素为血瘀、气虚、阴虚、湿、热、痰、阳虚,病位证素为肾、脾、肝、经络,虚证证素为气虚、阴虚、阳虚,实证证素为瘀血、痰、湿、热;证素组合形式以三证素组合、四证素组合及五证素组合最为常见,占总体证素的90.92%;证素主要以血瘀、气虚、阴虚、湿、热、痰为核心,其中血瘀与气虚、阴虚、湿、热、痰、肾、脾、经络有关;阴虚则与血瘀、气虚、湿、热、痰有关;湿则与血瘀、气虚、阴虚、热有关;痰则与血瘀、气虚、阴虚有关;病位证素主要集中体现在经络和脾肾;中医证素可以归纳为六大类:第一类为气虚、阴虚、血瘀,对应气阴两虚血瘀证;第二类为湿、热,对应湿热内蕴证;第三类为经络、痰,对应痰瘀阻络证;第四类为脾、肾、阳虚,对应脾肾阳虚证;第五类为肝、气滞,对应肝郁气滞证;第六类为水停、寒、血虚,对应寒凝血虚,水停于内证。4.患者西医诊断情况DPN患者次要诊断合并疾病主要为高血压和糖尿病相关并发症;常见合并疾病有高血压、高脂血症、白内障、动脉硬化、脂肪肝等;DPN与糖尿病其他并发症的关联分析显示,与2型糖尿病病视网膜病变关系最为密切,其次是2型糖尿病肾病和2型糖尿病周围血管病;DPN与脂代谢紊乱疾病的关联分析显示,两种疾病关联时2型糖尿病周围神经病变与高血压关系最为密切,三种疾病关联时2型糖尿病周围神经病变与高血压、高脂血症关系最为密切,四种疾病关联时2型糖尿病周围神经病变与高血压、高脂血症、高尿酸血症关系最密切,五种疾病关联时2型糖尿病周围神经病变与高血压、高脂血症、脂肪肝、白内障关系最密切;年龄<30岁的患者合并疾病主要为2型糖尿病相关并发症和高血压;30-45岁患者主要合并高脂血症、高血压、脂肪肝、高尿酸血症、2型糖尿病肾病等;45-65岁患者主要合并高脂血症、高血压、白内障、2型糖尿病性视网膜病变、脂肪肝、动脉硬化、高尿酸血症、2型糖尿病性肾病;65-70岁患者主要合并高血压、白内障、2型糖尿病性视网膜病变、高脂血症、动脉硬化、2型糖尿病性肾病、脂肪肝、2型糖尿病性周围血管病变;70-90岁患者主要合并高血压、白内障、动脉硬化、2型糖尿病性视网膜病变、高脂血症、骨质疏松、高尿酸血症、脂肪肝、2型糖尿病性肾病;合并疾病中,两种疾病关联时高血压与高心病、冠心病、2型糖尿病性肾病、2型糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病性周围血管病变、动脉硬化、高尿酸血症、脂肪肝关系密切;三种及四种疾病关联时2型糖尿病并发症与高血压、高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝、动脉硬化、冠心病关系密切。结论:1..2型糖尿病周围神经病变病因病机2型糖尿病周围神经病变是本虚标实,虚实夹杂之病,本虚以气虚、阴虚为主,标实以血瘀为主,其次为痰、湿、热、毒,病位在经络,涉及肝、脾、肾三脏。气阴两虚是2型糖尿病周围神经病变的基本病机,血瘀则是关键,二者几乎贯穿疾病的始终。2.气虚和血瘀的重要性2型糖尿病周围神经病变最常见证型为气虚血瘀;最常见证素为气虚、血瘀;最常用的治法为益气活血;最常用中药为黄芪、当归;最常用的药对组合形式为补气药+活血药、活血药+活血药;最常用药串组合形式为补气药+活血药+活血药、活血药+活血药+活血药;最常用的方剂为黄芪桂枝五物汤;最常见症状为麻木、神疲乏力;最常见舌苔脉象为舌体胖大、有瘀斑、瘀点,舌质暗红,舌苔薄白,舌边有齿痕,舌底脉络青紫,脉象细、沉、涩;可见气虚和血瘀在DPN的发生发展过程中扮演着极为重要的角色,补气和活血是DPN最基本的治疗方法。3.2型糖尿病周围神经病变的”病-证-症-治-方-药”具体证治规律(1)麻木、疼痛、神疲乏力、少气懒言、肌肤甲错、自汗、舌体胖大、有瘀斑、瘀点、边有齿痕,舌暗或淡暗或暗红或淡或淡白或淡红,苔薄白或薄黄或白腻或薄白腻、舌底脉络青紫或迂曲或怒张,脉细或涩或弦或无力,常见于气虚血瘀证,治疗上予以益气活血,代表方剂为黄芪桂枝五物汤、益气活血汤,常用中药有黄芪、当归、鸡血藤、川芎、红花、桂枝、牛膝、白芍、桃仁、地龙、丹参、赤芍、木瓜。(2)麻木、疼痛、刺痛、失眠、口干、口渴、神疲乏力、少气懒言、自汗、舌体胖大、边有齿痕、舌红、红绛、苔薄黄、黄腻,脉沉或细或疾或数或涩或无力或微或弱,常见于气阴两虚证,治疗上予以益气养阴,代表方剂为增液汤,常见中药有黄芪、鸡血藤、当归、地龙、丹参、地黄、川芎、白芍、赤芍、麦冬、红花、桂枝、牛膝、葛根、桃仁、太子参、山药。(3)麻木、疼痛、刺痛、蚁行感、肌肤甲错、口干、口渴、舌有瘀斑、瘀点、舌质暗或暗红或紫暗,苔薄黄或黄腻,舌底脉络青紫或迂曲或怒张,脉涩或弦,常见于瘀血阻络证,治疗上予以活血化瘀,代表方剂为血府逐瘀汤、桃红四物汤,常用中药有黄芪、鸡血藤、地龙、丹参、当归、地黄、川芎、白芍、赤芍、麦冬、红花、葛根、桂枝、牛膝、桃仁。(4)麻木、疼痛、冰凉、蚁行感、肌肤甲错、畏风、舌体胖大、边有齿痕、舌质淡或淡白或淡红,苔薄白或少苔或白滑或白腻或薄白腻,舌底脉络青紫或迂曲或怒张,脉沉或涩或无力,常见于阳虚血瘀证,治疗上予以温阳益气活血,代表方剂为补阳还五汤、当归四逆汤,常用中药有黄芪、葛根、鸡血藤、白芍、地龙、生姜、细辛、通草、大枣、三七、附子、大枣。(5)麻木、疼痛、刺痛、蚁行感、口干、口渴、腰膝酸软、自汗、失眠、肌肤甲错、头晕,舌红或红绛,苔薄黄或黄腻,脉沉或细或疾或数或涩或无力或微或弱,常见于肝肾阴虚证,治疗上予以补肝益肾,代表方剂有玉泉饮,常用中药有鸡血藤、丹参、细辛、通草、黄芪、黄精、葛根、白芍、麦冬、太子参,柴胡、生地。4.2型糖尿病周围神经病变的发病特点DPN患者集中分布在45-65岁和70-90岁两个年龄段,累及占到总数的82.23%,且女性平均年龄比男性偏大,人数比男性多,说明2型糖尿病周围神经病变主要发生在中老年人群,且以女性患者居多,同时DPN也可见于30-45岁和30岁以下人群,说明DPN可发生于何年龄段;DPN患者集中在内分泌科、神经科、针灸科,与DPN作为糖尿病的神经并发症的临床实际是相符合的。5.2型糖尿病周围神经病变住院费用的卫生经济学特点住院费用中药费、诊疗费、检查费贡献最大。住院费用、住院药费和住院检查费总体上随年份的增加而呈递增趋势;住院天数、住院次数、费别、入院病情、合并疾病个数是三者重要的影响因素,因此缩短住院天数,减少无效及低效住院时间,加快病床周转,提高床位利用率,严格限制患者”搭便车”及”蹭医蹭药”的自主意识,控制公共医疗资源的浪费,减少患者住院次数,完善医疗保险制度,深化医疗体制改革,提高专科科室及医院整体管理水平,完善制度规范及法律约束,加强合并疾病的教育、预防和控制,降低住院部西药药占比,提高门诊部中药药占比,提高医护积极性及工作效率等均有利于降低2型糖尿病周围神经病变患者的住院费用,减轻患者的负担。6.2型糖尿病周围神经病变的证型证素规律DPN常见证候依次为气阴两虚血瘀、气阴两虚,湿热瘀阻、气阴两虚,湿浊瘀阻、气阴两虚等,说明气阴两虚是DPN重要的发病病机;DPN的证素主要以血瘀、气虚、阴虚、湿、热、痰为核心,病位证素主要集中体现在经络和脾肾,体现出DPN为先天受损,后天失养所致的特点。7.2型糖尿病周围神经病变合并疾病规律DPN患者合并疾病主要为脂代谢紊乱性疾病;DPN患者次要诊断疾病主要为糖尿病并发症和高血压;DPN患者常见合并疾病有高血压、高脂血症、白内障、动脉硬化、脂肪肝等;糖尿病并发症中,DPN与2型糖尿病病视网膜病变关系最为密切,其次是2型糖尿病肾病和2型糖尿病周围血管病;脂代谢紊乱疾病中,DPN与高血压、高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝、动脉硬化、冠心病关系密切;合并疾病中,高血压与高心病、冠心病、2型糖尿病性肾病、2型糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病性周围血管病变、动脉硬化、高尿酸血症、脂肪肝关系密切;2型糖尿病并发症与高血压、高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝、动脉硬化、冠心病关系密切。