不孕女性邻苯二甲酸酯类代谢产物暴露与试管婴儿结局的相关性研究

不孕女性邻苯二甲酸酯类代谢产物暴露与试管婴儿结局的相关性研究
作 者 : 杜瑶瑶
学位授予单位 : 华中科技大学
学位名称 : 硕士
导师姓名 : 李豫峰
学位年度 : 2016
关键词 : 邻苯二甲酸酯类；卵泡液；试管婴儿；女性生殖；内分泌干扰物
摘 要 : 目的:邻苯二甲酸酯类(Phthalate esters,PAEs)化合物是一类广泛存在的环境内分泌干扰物,目前已在中国人群的尿液中普遍检出。动物实验表明PAEs通过干扰卵泡发育、颗粒细胞功能、卵子减数分裂和胚胎发育引起雌性生育力下降,但尚缺乏流行病学的相关证据。本研究通过测定不孕女性尿液和卵泡液中8种PAEs代谢产物的含量,以评估个体内暴露和卵巢微环境中的暴露水平,旨在明确环境水平PAEs暴露与试管婴儿早期生殖结局之间的相关性,探讨PAEs暴露对女生殖功能的影响。方法:本研究选取2014年7月-8月于华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心行体外受精(in vitro fertilization,IVF)或卵母细胞质内单精子注射(Intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗的育龄期女性112例,排除先天性性腺发育不良、生殖器官畸形、染色体异常及接受过卵巢手术或抗肿瘤放化疗以及接受赠卵和使用复苏卵的患者。采用问卷对研究对象的人口学特征、生活习惯、居住环境、职业暴露、生殖健康状况、既往病史和诊疗史进行调查并签署知情同意书。于研究对象取卵当天上午收集其随机尿液和卵泡液样本,采用固相萃取-高效液相色谱-质谱联用技术(Solid-phase extraction high-performance liquid chromatography and tandem mass spectrometry,SPE-HPLC-MS/MS)测定样本中8种PAEs代谢产物的浓度。采用多元回归模型分析卵泡液和尿液中PAEs代谢产物水平与IVF临床指标及早期生殖结局之间的相关性,包括血清雌二醇(Estradiol,E2)峰值、获卵数、成熟卵子数、正常受精数、优质胚胎数及优质胚胎率等。结果:除邻苯二甲酸单辛酯(Mono-n-octyl phthalate,MOP)和邻苯二甲酸单丁苄酯(Monobenzyl phthalate,MBz P)外,其它6种PAEs代谢产物均在卵泡液中高度检出,检出率在72.73%-100%。邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(Mono(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP)和邻苯二甲酸单丁酯(Mono-n-butyl phthalate,Mn BP)是卵泡液中的主要检出物,中位水平分别在2.80和2.05 ng/m L。尿液PAEs代谢产物的检出率普遍高于卵泡液,浓度也较卵泡液高2个数量级。卵泡液中PAEs代谢产物暴露与IVF临床指标和早期生殖结局之间无明显相关性(P-trend>0.05)。在控制了混杂因素后,尿液MMP水平与血清E2峰值及优质胚胎数间存在负的剂量-效应关系(P-trend<0.05)。随着尿液MEHHP浓度升高,正常受精以及形成优质胚胎的比例显著下降(P-trend<0.05)。尿液MBP的高暴露也导致了正常受精率明显下降(OR:0.71,95%CI:0.54-0.93,P<0.05)。尿液MEOHP暴露与血清E2峰值、获卵数及成熟卵子数呈显著正相关,尿液MBz P与获卵数、成熟卵子数、正常受精数及优质胚胎数间也存在正的剂量-效应关系(P-trend<0.05)。其它PAEs代谢产物与IVF临床结局间无明显相关性(P-trend>0.05)。结论:不孕女性的卵巢微环境普遍暴露于低水平的PAEs,其中MEHP和MBP为主要的检出物。虽然研究中没有观察到卵泡液PAEs暴露与IVF指标间具有相关性,但是通过更大样本量的分析可能寻找到PAEs与女性生殖功能损害之间的关系。此外,尿液中某些PAEs暴露与IVF临床及早期生殖结局之间存在相关性。因此,环境水平PAEs暴露是否会对女性生殖功能产生不良影响仍需通过更多大样本的研究来进一步证实。

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