鱼藤素氨基酸衍生物的合成及其抗肺癌活性研究

鱼藤素氨基酸衍生物的合成及其抗肺癌活性研究
作 者 : 孙婧雯
学位授予单位 : 华南理工大学
学位名称 : 硕士
导师姓名 : 吴新荣
学位年度 : 2017
关键词 : 肺癌；鱼藤素；氨基酸；斑马鱼
摘 要 : 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一,开发低毒可持续的抗肿瘤药物在肺癌治疗过程中是非常迫切的事情。大量研究表明,鱼藤素在肺癌的预防和治疗过程中有不错的单独治疗或辅助治疗的效果,其对肺癌的治疗效果、机制等被广泛的研究验证。虽然大多数体内体外研究都表明鱼藤素抗肿瘤效果良好,且没有可见的毒副作用,是巨大开发潜力的天然抗肿瘤化合物。但也有文献报道称,高浓度或长时间的鱼藤酮、鱼藤素作用于实验小鼠,会出现类似帕金森病的症状。鱼藤素的神经毒性使其不能被大量或长时间使用,阻碍了其被开发成抗肿瘤药物。对鱼藤素进行结构改造,提高其抗肿瘤活性、生物利用度或减缓其毒性是鱼藤素抗肿瘤研究的一个重要方向。本文主要研究如下:(1)选取鱼藤素活性部位,参照文献合成鱼藤素断环结构,将断环结构与8种氨基酸结合得到终产物3A-3H,对3A-3H结构进行表征;(2)用H1299肺癌细胞进行CCK8实验,筛选出抗肿瘤活性良好的化合物3C、3D,对其进行AO-EB染色,评价其促进肿瘤细胞凋亡的活性;(3)斑马鱼实验:评价同一时期不同浓度给药和同一浓度不同时期给药对斑马鱼胚胎发育的抑制作用;AO染色,观察药物促进斑马鱼凋亡的作用;(4)毒性实验:正常HBE肺细胞、SH-SY5Y神经细胞进行CCK8实验,观察药物对正常细胞和神经细胞的毒性。在斑马鱼shield期、24 hpf期给药,24、48、72后分别统计正常率、死亡率、畸形率,评价药物对斑马鱼胚胎的一般毒性。Shield期给药24h后养至7dpf,对脑部进行石蜡切片HE染色,评价药物的神经毒性。本文结论如下:化合物3C、3D在体外抑制肺癌H1299细胞增殖诱导其凋亡,对正常HBE肺细胞、SH-SY5Y神经细胞毒性较小。在体内抑制斑马鱼发育并诱导躯干和尾部细胞凋亡。化合物3C、3D体内体外抗肿瘤活性低于鱼藤素,但是克服了鱼藤素的神经毒性,为鱼藤素结构改造提供了依据。

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