基于胚胎—肿瘤映射的抗肿瘤转移药物筛选及药理研究
作 者 : 秦源
学位授予单位 : 南开大学
学位名称 : 硕士
导师姓名 : 孙涛
学位年度 : 2016
关键词 : 肿瘤；胚胎肿瘤映射；上皮间充质转变；药物筛选
摘 要 : 胚胎早期发育过程中,原肠和神经嵴等重要组织的分化由上皮间充质转变(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)机制驱动。恶性肿瘤具有逆胚胎转型能力,其侵袭转移与演进过程也依赖于EMT,以EMT为共性分子特征的胚胎-肿瘤映射现象可被用于抗肿瘤药物的筛选。通过斑马鱼早期胚胎发育映射肿瘤转移的体内过程,可更有效地筛选抗肿瘤转移药物。Twist1蛋白是调控正常胚胎与肿瘤发生EMT的重要和始动性转录因子,在恶性肿瘤侵袭、转移和演进过程中具有重要作用。本课题构建了Twist1启动子的绿色荧光报告基因改造斑马鱼模型,通过观察荧光强度和组织定位变化来映射肿瘤EMT,建立筛选体系并对五十种合成化合物和中药单体进行了高通量筛选,寻找潜在的抗肿瘤增殖侵袭转移的EMT抑制剂。在此基础上,对候选化合物进行“4×4”Dual-luciferase报告基因检测系统及高内涵检测系统验证了筛选得到的效果最好的三种合成化合物和中药单体:多西环素、小白菊内酯和芹菜素。利用细胞功能实验、高内涵表型分析、Westernbloting、表达谱芯片、LC-MS/MS及荷瘤动物模型,分别对这三种分子进行了深入的研究。结果显示,多西环素可在EMT转录层面产生广泛抑制作用,产生抗肿瘤生长和转移的作用,在肺癌上具有很好的抑瘤活性和抗转移作用;小白菊内酯则通过Cys-AlaIle组成的共适口袋结合上游多个靶点介导的广泛EMT转录因子抑制作用,产生抗炎抗肿瘤转移的多重作用;芹菜素则通过NF-κB—Snail pathway直接通过抑制E-cadherin的表达抑制肝癌EMT。本研究通过构建肿瘤-胚胎映射模型,建立了一种新型抗肿瘤药物筛选体系和药理研究策略,研究了三种分子的抗肿瘤作用同时也进一步证实了基于胚胎-肿瘤映射的抗肿瘤转移药物筛选体系的可行性和新药研发意义。
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