纳米药物RGD-MS2-D0X的制备及在肿瘤治疗的应用

纳米药物RGD-MS2-D0X的制备及在肿瘤治疗的应用
作 者 : 樊高威
学位授予单位 : 北京协和医学院
学位名称 : 博士
导师姓名 : 李金明
学位年度 : 2016
关键词 : RGD；MS2；DOX；肿瘤；纳米药物
摘 要 : 阿霉素(Doxorubicin, DOX)作为化疗药物在肿瘤的临床治疗中被广泛应用。但由于阿霉素水溶性差,组织选择特异性低,因此,在治疗过程中,会对患者造成严重的副作用。此外,长期使用阿霉素将会诱导肿瘤细胞产生耐药性。这些因素限制了阿霉素在肿瘤治疗中的进一步应用。纳米药物近年来不断兴起,成为肿瘤治疗的一种策略。纳米药物利用增强的药物渗透及潴留效应进入肿瘤部位发挥作用。与小分子相比,纳米药物有如下优势：具有纳米尺度的化疗药物因其分子量大而在体内具有较长的半衰期；此外,纳米载体可装载大量药物,从而使肿瘤部位的药物浓度增加；不仅如此,纳米药物具有良好的组织选择性,因此,对其它器官的副作用较小。MS2病毒样颗粒是一种无感染性,耐RNA/DNA酶,可在体外大量表达的具有纳米尺度的生物材料,因此,可作为纳米材料用于药物递送。但由于MS2缺乏靶向特异性,需要特异性的配体以提高其靶向特异性。本研究采用MS2作为载体,利用两功能交联剂SM(PEG)24将RGD和化疗药物阿霉素与MS2交联,制备出具有靶向特异性的纳米药物RGD-MS2-DOX。电镜实验和动态光散射扫描实验显示所制备的RGD-MS2-DOX形态均一,分散性良好,径粒约为30nm。为观察RGD-MS2-DOX的肿瘤杀伤功能,我们分别从细胞水平和动物水平两个方面对该药物进行研究。在细胞水平,我们采用高表达a vβ3的Hela细胞、HUVECs细胞和HepG2细胞这三种肿瘤细胞进行实验,发现RGD-MS2-DOX可通过特异性的配体-受体介导的胞吞作用进入细胞,并且进入细胞的量多于RAD-MS2-DOX和DOX。不仅如此,肿瘤细胞摄取RGD-MS2-DOX是时间依赖性的,随着药物作用时间的延长而增加药物的摄入量。电镜实验发现RGD-MS2-DOX进入细胞后可释放出DOX,进入细胞核,发挥肿瘤杀伤功能。与DOX相比,RGD-MS2-DOX对Hela细胞和HepG2细胞的增殖具有较为明显的抑制效果。为了观察RGD-MS2-DOX的安全性与体内肿瘤杀伤功能,我们选择长有人肝癌HepG2的Balb/c裸鼠作为肿瘤模型,发现RGD-MS2-DOX的毒副作用小,并且抑瘤效果明显。本研究建立了以MS2 VLPs作为纳米材料的新型广谱的主动靶向纳米药物RGD-MS2-DOX,该纳米药物可针对多种类型的肿瘤细胞发挥靶向杀伤作用,并在体内外呈现出良好的抗肿瘤作用,值得进一步深入系统的研究。

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