基于材料对细胞修饰的肿瘤治疗新策略

基于材料对细胞修饰的肿瘤治疗新策略
作者 : 赵瑞波
学位授予单位 : 浙江大学
学位名称 : 博士
导师姓名 : 唐睿康
学位年度 : 2018
关键词 : 材料；细胞修饰；肿瘤
摘要 : 癌症是当今人类生命的重大威胁。化疗是癌症治疗中的重要方法之一,然而化疗引发强烈的副作用,如肝毒性,严重影响治疗效果。随着材料在生物医学领域中快速发展,基于材料的抗癌方法为癌症治疗提供重要契机。通过优化纳米材料理化性质和肿瘤靶向性,可有效提高药物在肿瘤内的浓度和可控释放,然而,仍有大量的化疗药物(50%左右)进入肝脏,并引起的严重的肝毒性。本论文以降低癌症治疗中的副作用为出发点,采用材料策略以解决化疗肝毒性为研究目标。首先基于纳米材料,我们构建合成基于金和寡聚核苷酸的人工细胞器,该细胞器在正常细胞内捕获化疗药物,阻止药物继续发挥作用,让细胞能主动防御化疗药物的侵害;在此基础上进一步采用仿生矿化的策略提出不依赖化疗药物的癌症治疗新方法;全文包括五章。第一章我们对癌症化疗及副作用进行综述,并对基于材料的癌症治疗进行综述。总结当前癌症治疗降低化疗副作用的生物方法,综述纳米材料和仿生矿化材料在生物医学中的典型应用,及其对生命体的改造;介绍病理性矿化作为体内异常矿化现象的分类及其原因;借鉴纳米材料和仿生矿化对生命体的改造研究,提出新型的癌症治疗策略,构思本论文的研究内容和目标。第二章我们设计合成基于金纳米笼和寡聚核苷酸的纳米复合体(Au-ODN)。系统表征Au-ODN的结构,研究表明采用荧光定量的方法,检测出金纳米笼与ODN结合的数量关系。以化疗药物盐酸阿霉素(DOX)为模型,研究Au-ODN对DOX的捕获能力,通过控制Au-ODN和DOX的比例,可有效的促进Au-ODN对溶液中DOX的捕获。Au-ODN的酶稳定性是其在细胞内发挥作用的重要保障,我们采用DNaseⅠ对Au-ODN结构稳定性进行验证,结果表明金纳米笼能有效保护ODN在DNase Ⅰ中的稳定性。第三章采用第二章构建的Au-ODN纳米复合物,我们赋予正常细胞抵抗化疗药物的能力,消除化疗药物引发的肝毒性。Au-ODN进入细胞后能保护正常细胞免受化疗药物盐酸阿霉素(DOX)的毒害,我们将其称为人工细胞器。该人工细胞器能增强细胞在DOX胁迫环境中的活性。在动物试验中,将Au-ODN经静脉注射到荷瘤小鼠体内后,该细胞器可以有效的靶向肝脏组织,并能够有效进入肝脏细胞;在对荷瘤小鼠进行癌症化疗时,成功实现化疗中既保证抗癌效果又保护肝脏免受化疗药物毒害的目的,为癌症化疗中保护正常器官或组织提供新方法,同时在超级细胞的构建方面具有重要启发。第四部分受病理性矿化启发,对癌细胞进行靶向矿化,为癌症治疗提供更加安全的不依赖化疗药物的癌症治疗新策略。癌细胞表面高表达叶酸受体,可有效富集叶酸到癌细胞表面,富集的叶酸能在高钙的溶液中使癌细胞表面形成矿物层,将癌细胞矿化。矿化形成的矿化层为磷酸钙,是由许多微、纳米级磷酸钙团簇交联而成,并粘附在细胞膜表面。矿化后的癌细胞活性受到明显抑制,动物实验研究发现矿化处理能有效抑制小鼠体内肿瘤的生长和转移,而该矿化方法对正常细胞、组织没有影响,因此具有癌细胞靶向性。癌细胞靶向矿化后,细胞活性严重受损,最终引起癌细胞的死亡,因此可为癌症治疗提供一种不依赖药物的全新的靶向治疗策略。第五部分为对全文的总结,提出通过构建人工细胞器保护正常细胞抵抗化疗药物毒性的策略,有效降低化疗药物引发的肝毒性,提高癌症化疗效果,为构建基于微纳材料的人工细胞器提供新启发,为构建超级细胞提供重要参考。进一步采用癌细胞的靶向矿化实现不依赖化疗药物的抗癌新策略(CCTC),有效的抑制肿瘤的生长,没有使用其他化疗药物,提高了癌症治疗的安全性,且显著抑制小鼠体内肿瘤的转移,为癌症的免疫治疗研究提供重要思路。